本字幕由TME AI技术生成
Hello
大家好
欢迎收听硅谷幺零幺
我是洪军
那有一个好消息是
九月十号我会去上海的外滩大会
将会在主论坛还有token 效率论坛上和大家见与
外滩大会是全球高级别的前沿科技与金融科技的盛会
那本次呢
还设置了超现实的ai
音乐会
科技展
创投meet app 这些有趣好玩的环节
如果大家感兴趣
可以在修notes 中找到链接来报名参与
名额有限
先到先得
也很期待呀
能够在线下跟大家见一见
那我们今天的节目是评论区呼声很高的mrna 肿瘤疫苗
先说一个数字啊
百分之一百七十七
这个是moderna 的股价在八月十九号这一天之内的涨幅
从二百五十亿美金的市值到六百九十亿美金
华尔街为什么疯狂
因为这一天人类第一次在三期临床上验证了一件事情
Mrna 疫苗可以用来对付癌症
至少呢
先从黑色素瘤开始
所以很多人啊
也把它和当年新冠疫苗的突破相提并论
Mrna 技术的第二战场正式打响了
他的逻辑也很特别
他是为每一个病人定制一支专属的疫苗
教会他自己的免疫系统去追杀癌细胞
可以说是一人农药
那所以这期节目我们也是在看到这个新闻之后啊
很快联系到了在mrna 领域有从深研发和从业经验的中文嘉宾
他是爱博生物的创始人英博博士
十年前他就在莫德na 从事肿瘤疗法的研究
二零一九年回国创业
做出了第一个在海外获批临床使用的国产mrna 新冠疫苗
同时呢
他也在搭建肿瘤疫苗的研发体系
可以说是这条赛道的亲历者与押注者
不过癌症疫苗其实一直都不是一个新概念
科学家探索了几十年
为什么偏偏到今天mrna 肿瘤疫苗才第一次跨过了三期临床这道门槛
那这期节目呢
我们就会从moderna 三期的结果出发
拆解个性化癌症疫苗到底是怎么工作的
也会聊一聊moderna
Biyon tech 和中国公司正在押注的不同的技术路线
以及ai 在其中正在解决了什么问题
那下面就请收听我们生物医药的研究员雨珊与英博博士的对话
英博博士
欢迎来到b 谷幺零幺
要不然先给我们的观众介绍一下您自己
好的好的
首先叫英博
然后爱普生的创始人
以前呢
是从零六年开始的
于是是我的整个professional career 都是在和核酸药物打交道
做过小核酸
做过mra
然后做过基因治疗的产品
所以说在回国创业的时候
也经选择了mra 作为整个公司发展的一个技术平台
嗯嗯 对
我看到其实您之前也有在最近大火的moderna 的从业经历
然后您之前在那边去担任高级科学家
然后以及项目负责人
包括您也一直在从事核酸行业的开发的工作
那您是为什么会选择这个领域
然后包括在modernna 期间
是不是当时也已经参与了一些肿瘤疫苗的研发
嗯 某德人呢
首先它是一个平台性的公司
在当时的话
也是整个mra 领域领头的企业
所以说他方向上大致分为四个
当时一个是肿瘤病疫苗
病病
传染病的创始人及个性化肿瘤疫苗
这四个pillar 都是跟不同的partner 一起来建立起来的
当时比如说肿瘤的话
是和az 叫传传病病疫苗叫uncaddvalaro
罕见病的话
Lp deara 和alexson 当时有合作
最后一个的话是个性化肿瘤疫苗是conperonner 和mercer 合作
就
就personon's cancer exxine 这样的话
几个字母拼起来的意思
对我来说
最大的收益还是接触到了整个mra 的一个平台
当然我个人也贡献了自己的一部分力量
就是在整个的递送cmc 的研发上面
您当时是在这个四个板块中的那个m kindle 主要是做肿瘤治疗的产品
哦
肿瘤治疗产品
对的
它这个也是用mra 的平台对吧
但它和个性化的疫苗是有一些区别的
Modern 呢
是非常专注的一家公司
即使在新冠疫情之后
它其实也只是专注于mra 技术路线发展
而基于这样一个平台公司来判断做什么样的治疗领域最符合逻辑
明白
后面您就回国创业
做爱博生物
您也是聚焦在mra 这个领域吗
我们只聚焦在mra 这个领域
当时像我的经历和经验的话
小核酸相对比较多
但是回国之前和国内一些做小核酸领域的前辈们也都聊了一聊
觉得国内不缺一家做小核酸的公司
而恰恰相反
当时国内做mra 是相对来说公司是比较少的
那么总有一个人要把这件事情做起来
您当时回国的那个时候
一九年
国内这个mra 这个产业是一个什么样的现状啊
您当时很多投资人当时是对mra 非常不了解
嗯
一八年年底某个人的上市
所以说大家对mra
至少这个领域是不得不去稍微看一看
国内还是知之甚少
比起小核酸从两千年初开始有发展的话
大家对mra 领域到底有哪些技术难题挑战
他能做什么样的事情
其实了解是非常非常之有限的
甚至有投资人跟我说
我是他见过的第一个从某地方那回来的活人
那您当时是怎么样决定离开波士顿回国去做mra 的创业原因比较复杂
最后一家公司是从boston 搬到了sycihin cisco
对我来说
Boston 相当于是一个具有特殊意义的城市
十几年都在这里
如果是随着公司从boston 搬到三frrencisco
其实也就隔着个太平洋就回家了嘛
所以说还不如我直接就回家
最后是在小核酸
Mra 基因编辑之间选择了不是最成熟的那条技术路线小核酸
但是也不是当时觉得离成熟还很远的基因编辑
所以说选择一条折中的mra 的路线
同时我认为mra 做传染病疫苗做肿瘤的治疗
这两个方向在国内都是有巨大的治疗的市场
嗯
您要不然大概给我们介绍一下您之前的求学
包括您的从业的这个经历
本科本来是学生物
出国的时候本科的同学已经在国外的
因为我读了研究生出国
所以说国外同学给我建议说你看看有没有办法去做跟药剂学相关的
这样的话以后可能更接近于应用
对我个人的兴趣也比较适合
所以说我就在国外读了药剂学的博士
而药剂学博士的毕业论文就是关于小核酸的寄送
当时的项目还是由l alyam 资助的
然后加入了desnna 这样做小核酸
所以说小核酸对我来说工作的时间是最长的
在我心里永远是有一个soft corner
但是回国毕竟创业的时候你要考虑到一是需求
而是跟自己的经验和经历相关
而这是涉及到我第二份从业的经历在moderna
因为小核酸的话
在一五年左右有一个巨大的转折
从lnp basase delivery 就是递送送galalnike 肝脏递送
而我的经验主要是基于地送系统
就是lnp 的depenanparticle
所以说当时我是从原来的第一家公司在深圳到了moderna
然后做基于lnp 系统的开发
第三份工作的话
就是从moderna 到基因治疗的公司
也是的前高管创立的公司
而是整整个份份在professional 的经历
等回国的话
也是基于这三份经历
选了mra 作为公司所发展和立足的方向
之前你在波士顿都是在业界
都是在公司里面
其实应该也都是有一套比较完整的公司的体系
然后您回到国内以后开始做mra 创业
首先是国内可能对这个领域的认知也比较有限
然后呢
你也是开始创业
就从零到一开始做一家公司
这个是什么样的一个转变
是怎么样的一个心路历程
转变是挺大的
但是好处是这样子
就是国内和国外biotech
Biotech 其实它并谈不上什么体系
因为做的都是emerging technology
那么technology 新的一的技术
所以说技术是新的
那么你要围绕着技术搭建一套成熟的体系
而不是说围绕着一套传统的技术搭建一套平台
这几家公司它的体系其实都是围绕着技术来搭建的
而我觉得在boston 这些年的工作经验
对我整个国内创立公司是有着非常非常重大的影响的
最大的一个就是我不畏惧去面对这些未知
而面对一个比较动荡的环境
Biotach 从来就是这样
我们必须要时刻拥抱着对于未来
对于未知
对于科研的不确定性
嗯 是的是的
太棒了
那我们就来说一说最近非常大热的moderna 吧
是因为他跟mark 共同开发的这一个肿瘤疫苗
他在一个非常大型的多人参加临床实验中获得了三期的积极成果
然后也导致他的这个股价盘中一度大涨百分之两百
是一个可能在整个生物医药的二级市场都非常罕见的一个事件了
那您怎么看待moderna 这一次股价的招升
您觉得他这个增长背后是一个什么样的逻辑呢
我们恰好在这个实验结果出来之前的一个周末开了一个offset 的战略会
这样一共三天
而我们在战略会上对于整个全球竞争格局的分析
包括wall street 对于某derna 的认知
认为这个公司未来的看点不在于传染病疫苗
而在于肿瘤疫苗以及肿瘤治疗
所以说在周中的话
正好就看到moderna 的三期临床实验
我们不能说成功
但是一个非常positive 的read out 就是按照interpart
零零一联合提出的在黑色素瘤患者中手术切除之后
它的无复发生存时间巨大的成功
跟pd one 相比
这上实验验证了一些以前没有被证实
没有被confirm 的一些猜想
第一就是moderna 的天花板绝不是一个传染病疫苗的公司
如果是一个传染病疫苗的公司
那么它的天花板是可预期的
这是如果modearna 是一个传染病疫苗公司
加上一个更大的肿瘤市场就是on collegy
这样的话
未来几乎是星辰大海
因为你可以想象整个肿瘤病人的群体
还有一个就是预防性药物的定价和治疗性药物定价的空间又不同
这是为什么我们觉得what 或者整个二级级给某某盾的这么积极反馈的原因所在
但其实我觉得这样的反馈还只是在路上
未来应该还会有更多更多的positive feedback 也好
或者是二级市场正向的反馈也好给到这样一家公司
因为对于这样一家公司来讲
面对着很大的未知
尤其是做很多开创性的研究
人们应该对它只有respect
首先是无论成败
更重要的是他为了大家趟出了这么一条路
肿瘤疫苗在肿瘤治疗以及术后防护法中真的会起到巨大的作用
您刚刚说它是一个星辰大海的公司
然后有很多年默默的耕耘
是不是可以帮我们观众也简单的反馈一下某derna 在肿瘤疫苗的这个研发首是什么样的一个积累到了今天这样的一个结果
大家看
Modern 的公司成立是在二零一零年
当时基于的技术平台就是整个的mrna 个性化肿瘤疫苗
它带来的挑战是巨大的
因为大家看到的其实还只是科研
但实际上做药从来不简简单单是一个科研挑战
更多的是科研加上整个cmc 生产
是一个应用技术的挑战
如何能把一款药生产出来
而个性化种疫苗就代表着对于cmc 整个生产工艺技术要求的一个极限
因为它是一个个性化疗法的产品
同时对于监管来说也是一个新的产品
因为它要面临很多的一些新的要求
去怎么样子控制这样一款产品的质量
在过去十几年的时间里面
我真的作为这个行业的先驱
真的是做了很多很多
嗯
幕后的研发开发
包括对于风险的克服
是我们在屏幕前面可能是感受不到的
嗯
那我们也非常期待它后面的季极结果
也想请您稍微给大家介绍一下它的这个临床三期实验
它大概是一个什么样的设计
像您说是一个积极结果
那它到底对于黑色素瘤这个治疗它到底意味着是什么
嗯
Interpart 零零一这样一款药生产的话
是一个全球多中心
大概入组了一千多位病人
它的是双盲随机疗法的这样一个实验
一个arm 呢
就是个性化肿瘤苗加上pd one
加上kitr e 的和默克合作的这另一个arm 就是pd one only
在术后切除黑色素肿瘤的患者中
它是因为是比较晚期的黑色素肿瘤的患者
这样的患者一般来说在手术切除掉肿瘤之后三个月到一年之内就会有复发
也就是肿瘤会重新长出来
嗯
那么它带给公司一个机会就是我可以在很短的时间内
我就可以看到我的药物是否有效
如果有效的话
那么它的无复发时间就应该大大的延长
这也是整个实验设计的一个主要重点
Primary and point 就是recurrence free survival
在这样的一个时间点的对比
在个性化肿瘤苗联合pd one 提出的是要远远好于pd one only 的
这两个之间的差异达到了统计学的显著的意义
所以说这也是大家认为这样一款产品
目前它是有极大极大的成功率的
当然最后的话还是要看overall 的survival
就是os 生存总体的生存期期进一步的延长长
可目目前来讲
Recurse free survival 一应该是直接对应着后存期延长长
它最早免疫原性是否能转化成生存率的延长还是不一样的
因为没有复发
那么必然生存期会有一定的延长
嗯
刚才像您讲到它临床设计的两个arm
也就是两个不同的这个分组
一边呢
它是联合pd one 药物
我们也可以稍微展开讲一讲
首先这个pd one 药物它是什么
为什么是要做这样的一个联合的机制
相比于不做这个联合
包括它的这个实验设计背后的一些考虑吧
Pd one 可以被称之为肿瘤免疫治疗上最伟大的发现之一
当然发明锐也得了诺奖
它我们简称为imu checkpoint ininhiitor
因为肿瘤之所以它无限生长
是因为它可以抑制免疫系统对它的识别
而pd one 的作用就是去掉肿瘤细胞对于免疫系统的这样一个拮抗
使得我们的免疫系统可以作用在肿瘤细胞上
使它不再能无序的生长
所以说pd one 目前已经成为整个肿瘤免疫疗法的基石
就是cornerstone 目前认为所有的免疫疗法都是应该基于pd one 的基础上
甚至是对于pd one 低表达的病人
临床有些医生认为病人也仍有可能从pd one 的使用中获益
而这样的话呢
个性化肿瘤疫苗
它相当于是给免疫系统点上一把火
让免疫系统能更好的识别肿瘤细胞
但是如果识别了肿瘤细胞
可是如果能抑制免疫系统攻击的话
这就是也没有tolerance 的一个概念
那么还是没有效果
而pd one 的话
就可以把这个去拮抗的作用去掉
所以说免疫系统可以识别可以攻击
这样的话可以起到了一加一大于二的作用
所以说这也是个性化肿瘤苗和pd one 联用能起到非常好的这么一个疗效的原因所在
所个性化肿瘤医疫苗在moderna 的发布中
它用的是个性化新抗原疗法
首先这个个性化然后包括新抗原
包括您刚刚提到其实利用这个肿瘤疫苗是可以帮助免疫细胞更好去识别肿瘤
那它这个个性化的新抗原疗法或者这个肿瘤疫苗它大概是一个什么样的机制呢
首先传统的肿瘤药物基本上都是会面临一个杀敌一千自损八百
甚至是杀敌八百自损一千的这样一个局面
因为它很少可以完全区分快速分生的肿瘤细胞和快速分化的人体正常的细胞
所以说我们可以看到病人有这种恶心呕吐脱发的现象
这就是因为这些药物也会攻击胃肠道的细胞以及我们的毛囊细胞
而个性化肿瘤疫苗它的作用是我们一定是针对只在肿瘤上表达的新生抗原
我们叫它疫苗
也是因为它应用了传染病疫苗的一些原理
使得我们机体把这种肿瘤细胞当做一个外来病毒来识别
所以说可以起到精准杀除的作用
这样的话
个性化肿瘤疫苗的受试者在临床上不良反应是极低的
而且病人的依从性也会非常好
我个人的观点
个性化肿瘤疫苗可以是基于所有疗法上对于病人的一种极好的补充
可以使得你的免疫系统能更有效的更准确的杀伤肿瘤细胞
而不去攻击正常的人体的细胞
个性化的意思就是一人一药
针对不同的病人我们要有不同的药物的开发
而每个人的肿瘤它其实是一个非常非常抑制化的
它的hyto gengeneity 是非常高的
这个抑制化是指的因为每一个人的肿瘤其实是自身的细胞突变产生的
所以说都叫肠癌
非小细胞肺癌
或者是都叫胰腺癌
但是每个人的肿瘤是不一样的
如果你把这样的一个肿瘤当做一类病来处置的话
那么病人最后只能获得一个预期之内的死外物
但是呢
个性化肿瘤苗不一样
是我把每一个人的肿瘤当做一个个性化的疾病来处置
只有开发针对每个人肿瘤上面的特异性的新抗原
就是肿瘤上面的特异的标记物
我们把这段识别出来
把它做成疫苗打回到人体内
相当于是指导免疫系统特异性的去杀伤带有这些标记物的肿瘤细胞
从而可以使得免疫系统不去攻击那些正常的细胞
这是整个个性化肿瘤疫苗设计的原理
以及他为什么可以达到这样疗效的一个作用
那它实际上从一个生产制造的过程大概又要经历一些什么样的步骤呢
生产过程来说的话
个性化肿瘤苗堪称是药品制造的nightmare
因为做梦
因为从开始的取样到最后产品生产出来
记住
它跟传统的细胞疗法还不一样
因为肿瘤的病人他的病情发展是非常快的
那么我们不可能让肿瘤病人在术后等太久
业界任务四到六周是一个最佳的期间
因为切除掉肿瘤之后
病人不管怎么样都要有这样一段时间的恢复期再用药
在术后恢复期如果你能把药物生产出来
就等于说是一点都没有去影响去耽搁病人接受治疗的一个窗口
如果是你耽搁了的话
这些肿瘤细胞可能很快就会重新生长出来
大家可想而知
给治疗就会带来巨大的挑战
可是在四到六周把这样一个个性化的产品生产出来
对于任何公司来说
对于任何公司生产制造管理的条例的角度来说的话
都会是一个巨大的挑战
因为第一要先从病人上面取肿瘤细胞以及肿瘤旁边的正常组织对相对比测序
去获取我们认为哪些可能是只在肿瘤上表达
并且可能引起高度免疫原性的
我们叫新生肿瘤抗原
也就是new antigen
然后把这些new antigen 用反向就是reverse engineering 的方式的编码成mrna 的个性化肿瘤疫苗
在包裹在lnp 就是lip ananano particle 纸质纳米颗粒中
最后还要经过一系列的qc 过程
然后打到病人体内
整个过程要在四到六周之内完成
对于整个生产的挑战是非常非常巨大的
这和生产一个generic 的drug 或者是一个通用型的产品
大量的生产广谱型适用于病人它面能挑战是完全不一样的
嗯
可以给我们再稍微细讲一讲
就是您说四到六周
其实是一个挺长的时间
那从做这个肿瘤疫苗个性化的新抗原疗法
它这个酶部大概它是需要经历多长的这个周期
这个也可以给我们稍微拆细讲讲
可以稍微讲一讲几个步骤吧
第一步是取样
第二步测序
测序的这一步很关键
因为它是识别我们肿瘤细胞里面特有的这些新抗原和正常细胞里面哪些是在正常细胞里面没有覆盖的
通过这些新抗原的话
要通过自己的算法
这点又很重要
因为基于现在整个一个ai 的发展
他要预测哪些是真正有意义上的新抗原
这些过程都可以很快
相对而言
因为随着技术的发展
我们可以说是in the order of days
几天就可以生产
周之内就可以完成
但是下面一步就是我们要有了这些序列之后
我们要生产mrna
通常mrr 的生产产用叫叫vivitual transscription ivt 的方式
那么我们需要dna 的模板
这个模板获取的方式不同
可以有指例的方法
可以有其他的方法
所以说这里面又可以体现出每个公司每一家对于整个cmc 技术的把握
生产了dna 模板之后
在dna 模板的前提下
我们在体外就是ivt
我们叫invidual transcription
整个是self free 的方式把mr 生产出来
生产出来之后要进行纯化
因为这是产品
这是药物
生产出来之后的话
得到了重化的mrnadna template 可能是要multiple days two weeks
然后是到mra 生产
这个基本上一天就可以完成
然后包封
就是包裹在纸质纳米颗粒里面
大概一天到两天也可以完成
但后面的话
因为是一个药品
它的质量检测
它的qc 过程这个是必不可少的
整个这个过程我们说的就是一到两周再把它打回到病人体内
所以说四到六周
其实给我们真正生产的时间流出来并没有想象中的那么多
而整个的过程的话
是要完完全全按照到非常紧凑的流程来做的
这也就是目前来讲为什么各个公司包括外博生物我们都在大力发展自动化的一个原因
因为如果没有自动化的话
整个流程就不可能做到无人干预
然后在这样一个紧凑的时间范围内把它完成出来
那您说的这个自动化是在刚刚提到的步骤中
什么样的环节可以做到自动化呢
几乎是从取样
测序
拿到了序列之后的话
整个过程可以通过自动化来完成
这是我们目前可以做到的一个水平
嗯
我再理解一下
就是我们从术后的这个肿瘤患者
从它切除的这个肿瘤的之中拿到这个样本
把这个样本后面的环节就都挪到公司或者就是公司的这个实验室里面去进行是吧
对测序的这一步样本的分析可以在医院
因为这是最节省时间的
整何一步转运都需要时间
测序之后
我们拿到了序列的信息
这一步在云端就可以完成
公司就开动自己内部的machinery
整个一套流程下来
宝科异化种疫苗生产出来
最后端到端再运回到医院
这个自动化过程中的难点会在什么环节呢
每一步都是难点
既要它全自动
不能有人干预
任何一步有了人为的干预
那必然就会成为一个bottom neck
但是呢
每一步的话
等于是你要设计出一套足够通用但有足够精准的流程
可以使得每个人生产出不同的产品
都以使到最后你一个质量控制的要求
所以说你可以想象对这套系统的挑战是巨大的
比如说某德娜a 他们的这一个三期实验
它入足了一千千多个患者
那如果是在您刚刚描述的一个自动化的情形下
这么多病人的样本
它是意味着你的这个实验室是要有一个非常大的分析的产能就
我也试图再理解一下它这里面这个过程
嗯
你可以把它理解成一台一台单独的为每个病人设计的机器来生产每一个病人需要的产品
但是这一千多个病人不是同一天入住
它还是有分隔的
只不过是到了未来真正商业化的时候
那么你面临的病人群体将是巨大的
怎么办
你又要保证每个病人药物生产的及时性
但是要防止交叉污染
所以说你就需要每个不同的机器只做一个病人的产品
做完了之后的话
它还要进行适当的消毒qc
才能用来进行下一个病人产品的生产
在这个过程中
除了自动化
每个公司还需要大量的应用一次性的设备
避免交叉污染的风险
了解
刚刚我们提到莫德尔现现在临床实验设设计是针对我们提后后切除的的这样的一些患者
我知道大家针于肿瘤疫苗的一个非常兴奋的点是在于
我们觉得它可能对于所有的肿瘤患者都提供了一个治愈的希望
那从德扎a 这个设计来说
就我们怎么解读它为什么是针对肿瘤术后的患者
以及这个是不是意味着其实不是每一个肿瘤患者都可以从肿瘤疫苗这里获益呢
目前来看的话
是的
是只有术后的患者获益是很明确的
因为在术后
肉眼可见的肿瘤用手术刀就可以清除了
Mra 个性化肿瘤疫苗针对的是肉眼看不见散落在你组织中的这些
你是没有办法用手术刀清除的
这样的话就需要用我们体内的免疫系统来识别
而个性化肿瘤苗恰恰就起到了这样一个作用
如果原发性肿瘤在的话
那么相当于是两股视力的对抗
一股是肿瘤疫苗加上pd one 试图调动免疫系统对它进行攻击
另一方面是肿瘤自身对免疫系统有一个耐受拮抗的作用
这一部分目前我们只能说它还没有被完全的验证
但是并不代表未来它不可以
下面的话是我个人的一个猜想
未来的肿瘤治疗基本上是一把手术刀加一个个性化肿瘤苗和pd one 的联合就可以搞定了
下面可见的用手术刀
肉眼看不见的用个性化肿瘤苗调动我们整个的免疫系统来对它进行围追堵截
对于那些不可手术的怎么办
首先可以先介绍一下什么样的患者那个肿瘤的形态是不可手术的
因为我不是临床医生啊
首先如果你已经有很多这种转移的多发的
你不可能切的部位太多
但是有一点很明确
如果是
我们可以用现有的药物对于肿瘤进行降级
首先如果是肿瘤太大的话
那么把它从比如说四级降到三级
或者是说把它变到可以清除
那么这一类病人就可以又回过头来适用于个性化肿瘤疫苗的疗法
还有一种的话
是大家认为即使手术切除可能也不会获益
是因为已经有很多多发病灶微小病灶的转移了
那么这个时候现在整个个性化肿瘤苗就可能改变这一认知
从临床医生的角度
我把最大的原发性的肿瘤切除
其他的很微小的肿瘤它的免疫结抗免疫识还不是很强的时候
是不是通过个性化肿瘤疫苗和pd one 的联用
我也能起到极大程度上杀死肿瘤
甚至是大大延长这种复发周期的可能
我觉得它给人带来的想象空间是巨大的
嗯
切除了一个肿瘤呢
它可能有一些微小转移到了身体的其他部分
也可能是靠我们的pd one 这个药物联合整个疫苗一起去清除其他的身体中的残余对吧
就是实际上我们用了这个pd one 和肿瘤疫苗这个药
它其实是分散在身体各处的
是可以围追堵截其他的一些逃逸的肿瘤的微小的这些病道
对
它的本身的机理就是训练我们的免疫系统
使得我们的免疫系统可以识别散落在身体各个部位的肿瘤细胞
你把它当做分散的身体各部分的病毒来处理
嗯
所以说它叫个性化肿瘤疫苗
但是它其实并不是一个预防性的机理
它更多的是一个治疗性的机理
明白
我看到某张那它的新闻稿里面
他还提到说它的设计就是因为这个新抗原它会涉及就针对肿瘤患者身上的可学出来的肿瘤特异的标志物
它说是不超过三十四个
为什么是不超过三十四个
这个背后是有什么门道吗
理论上讲有多少个我们都能做
但是当mrna 达到一定长度之后
它翻译成蛋白的效率可能会有所降低
生产的挑战也会大
三十四个的话是上限
唯是不是生产的上限
只不过是我们认为它是一个风险收益比
这样的话可能是更make sense
但实际上还有一点的话是这个项目的开展是远在十年前了
那么早期的时候ai 以及各种算法
新抗原的预测并没有那么发达
我们当时想的是整个业界啊
即使是只有百分之十的命中率
三十四个新抗原也好
二十个新抗原也好
我有两个新抗原是可以精准的识别肿瘤细胞的话
那么免疫系统就已经可以去把肿瘤细胞杀死了
这跟病毒的抗原的机理是一样的
我们并不需要很多个
我只需要识别你身体的任意一部部分都可以去识别肿瘤细胞
所以说把上限设置到三十四个
只不过是给自己更大的一个空间
但是目前的话
随着我觉得ai 技术的发展
随着预测能力的提升
其实我们应该是绝大多数肿瘤的患者并不需要up to 三十四个这样新抗原这么多
那反而它识别了这么多的新抗原
然后又都很精准的话
就说明这个肿瘤疫苗它去猎杀肿瘤的概率就会更高了对吧
这里面是有性抗prots
就是说量一固定的
嗯
那么你只做一个新抗原的话
那针对这一个新抗原的免疫反应肯定是最强的
那如果分散到多个的话
可能每一个反应就没有那么那么强
但是也不会说是降低了三十倍那个样子
可是另外一点你说的非常非常的准确
肿瘤细胞为什么抗药性这么强
是因为它会逃逸
嗯
如果我们能覆盖的新抗原越多
那么肿瘤细胞逃逸的几率也就会越低
这是人类和肿瘤细胞这样一场斗争中的话
我这个网撒的越大
那么理论上讲肿瘤细胞我就可以杀死的越干净
您说那个逃逸
如果我去焦里面去理解
就相当于说可能我们针对的本来是这个肿瘤身上这个新抗原
结果它抓变掉了
所以就抓不住它
但是我们因为抓手很多
所以说就可以更好的抓住它
没错
它一次性突变掉一个新抗原的概率是很高
可是一次你要突变掉五个新抗原
我觉得这种概率的话
你可以或个惩罚基本上就变得非常非常低了
我们有一个业界大概公认的一个标准
比如说多少个抗原是有五个或者十个
是多少抗原是一个比较稳的去抓住这个肿瘤的一个底线呢
每个病人的情况可能都不一样
一个假想就是至少只要能识别一条肿瘤抗原
那么我们的免疫系统就有可能去杀死包含这部分抗原的肿瘤细胞
至于要有多少个呢
防止突变的话
我就是需要未来真的这个临床实验随访到很久之后
我们才能看到是不是要新生的肿瘤细胞
那么是所有的这些新抗原都没有的
还是说新生的肿瘤细胞也可能是包含了这三十四个新冠病的某几个但是实际上它就已经可以避开免疫系统对它的识别了
或者它可以开发出对免疫系统的耐受
是的
我们这个还是一个临床的科学
还是需要不断经由这个数据和实验才能看
没错没错
即使临床实验最后观察到成功
观察到生物期的延长
可能还需要更长的随访期能给我们提供更多的一些信息以及科学上的判断
嗯
然后我还有一个问题呢
能就刚刚也是针对这个实验
它的设计是针对黑色素瘤的这个适应症
那华尔街二级市场之所以对肿瘤疫苗有这么大的希望和愿景
也是因为觉得它可能未来可以覆盖到更广泛的肿瘤的范围嘛
那也想请您帮我们理解一下
首先
为什么某专家他先选了黑色素瘤作为一个第一个适应症来研究
然后您觉得它后面再去延展到其他的这个肿瘤类型中可能会遇到什么挑战中
还是其实也是大概率会使用的
为什么选择黑色素瘤
比如说是它包含了其实是临床如果没记错的话
是二b 到四期的这样一个黑色素瘤患者
它的原理就是因为这一部分患者术后最快三个月
慢一点的话一年会有肿瘤复发
所以说可以给我们一个early read out 进进试用
就是我不需要去等很久很久才知道我这款产品有没有效
对于科技公司而言
快速成功和快速失败都可以接受
这样我可以赶紧基于我成功也好失败的经验
我去开发下面的产品
但是最难以接受的就是要等了很久之后我才知道答案
所以说
黑色素瘤
等于说是它第一有非常大的市场需求
第二的话
它确实可以给公司提供一个early read out 的窗口的
这我觉得是公司在选择适应症方面一个非常非常明智的stress
一个非常明智的策略
而它目前在黑色素瘤上的成功
验证了它不是针对某一个肿瘤
它是针对于个性化肿瘤疫苗对于肿瘤杀伤的机理性的验
对于未来其他的瘤种
我们认为只是一个时间问题
就是临床实验需要达到他的经验上的进展的时间
对
就会你观察到整个用药患者他的一个受益
这个时间到底有多久
所以说某的人呢
很快
我相信是基于他们在黑色素瘤方面进展的一些临床结果的获取阅读
所以说他们非常快速的开了非小细胞肺癌的临床参料一系列的这个适应症
对
他接下来比较快速
可能下一个会出现了
这个读书的这个适应症是什么
你们这边了解吗
我觉得我们先不要太急着去看下一个适应症
因为这个实验的话
目前只是一个
呃
无复发的这样的一个终点
我们还是最后希望他尽快能获得一个正式的获批
而这样的话
他的获批代表整个一条路线的打通
就像当年新冠疫苗的获批一样
所以说某的呢
快速又开发了rsv 以及流感疫苗
而肿瘤疫苗也我们相信也会是这样
它代表着不是一个产品
不是一个病种的成功
是整个mr 技术路线对于整个肿瘤治疗领域的一个巨大的突破和成功
是的
也非常期待
不同的肿瘤
它的现在的标准治疗方案是有很大差异的
比如说像胰腺癌
大家都会说它是一个癌王
因为现在没有很好的治疗的方案
那对于比如说像非小细胞肺癌
因为有非常多的关于肿瘤驱动基因抑制性的这样的一些研究
所以其实也是有非常的细分的疗法
它的标准治疗方案也在非常快速迭代
当然对于所有瘤种来说都是一样
从这个角度来看的话
对于不同的肿瘤
可能它现在标准的治疗方案就在不断的迭代和提升
可能比如说术前通过一个药物的治疗
肿瘤可有一个比较好的控制
那对于它后续的复发肯定也有一个更好的一个愈后
随着治疗标准的不断提升
那其实留给肿瘤疫苗需要解决的复发的问题
它的验证的标准也在越来越提高
如果考虑到现有的这个治疗方案对于肿瘤疫苗来说
您觉得可能更适合的是一些什么样的肿瘤的范围
是不是对他的这个应用范围来说
其实也还是有一定的局限的呢
对他应用范围来说应该没有局限
只不过是对于他的临床设计上来讲的话
会有比较多的一些挑战
但是这对于病人对于患者来说也是一个好事
如果现有的药物已经非常的有效了
那么必然会代表着他的一个生存期的延长
如果想证明肿瘤疫苗的进一步获益的话
那就要在这个生存期上有在延长
所以说可以证明肿瘤疫苗在现有的基础疗法上也可以使得病人获益
这是我觉得临床设计的一个挑战
就是说你要观察的时间可能长
但是我们观察到一点
因为爱国生物制剂也做瘤疫疫苗
包括固定抗原的和个性化的
就是我们发现肿瘤疫苗效果最好的时候是在你的免疫系统还比较健全的时候
嗯
你不可能在免疫系统已经被化疗放疗药物摧毁之后
再用个性化肿瘤苗期待还能唤起免疫系统的激活
对肿瘤细胞进行攻击
有一句话嘛
就是you can't keep beating a dead horse
免疫系统已经都垮掉了的话
那么个性化肿瘤苗也是无处发力
所以对于个性化肿瘤疫苗而言
它虽然选择了一个术后以除
也就是它的免疫系统是在一个比较正常的状态
当然了
根据每一个瘤肿病人的情况
医生可能会有不同的判断
包括未来它是不是一个total 的game changer
尽管现有的药物也比较好
但是如果把肿瘤切除掉
个性化肿瘤疫苗可以极大的程度上去杀死剩余的这些肿瘤细胞
可以使得无进展的生存期得到巨大的一个延长
这一步我们未来也是翘首以盼的
它有可能是改变整个肿瘤治疗机制的临床实验
嗯
我觉得我也帮观众朋友们理解一下
因为刚刚您说我们一直都在说无进展生存期
那这个是不是意味着其实这个肿瘤疫苗
或者说现在这一些癌症疗法
它其实达到治诊整肿瘤艰展难呢
因为后面可能还要再进展
正好你提到一下
刚才就是有一个表述不准确
就是在某德人的这个临床实验中
它其实用的是无复发
无复发生存期是吧
无进展生存期和无复发还不一样
无复发的话
简单说就
就肿瘤瘤除除
然后的话
肿瘤没有复发
那这样的话
病人实际上是一个tumor free 的状态
嗯
没有肿瘤了
没有肿瘤
那么它对于肿瘤而言
它就是起到了治愈的这样一个效果
相比于原来三个月到一年之内肿瘤就复发
那么我们对于这一部分的肿瘤患者
其实对他生存期的延长是有一个巨大的期待的
而且我相信大家听到现在已经知道这个肿瘤疫苗它不是针对健康人的预防肿瘤的一个疫苗
而是针对肿瘤患者
但是我们识别这个肿瘤患者之后
还是有很大的几率后面去可以给他治愈的
利用这个肿瘤疫苗
没错
它只不过是用了疫苗的一个机理
更准确的说是用肿瘤疫苗来唤醒激活我们自身的免疫系统去攻击肿瘤细胞
所以说这是它被称之为肿瘤疫苗的一个原因
那在 对
然后刚才啊
英国博士您也提到说就包括像爱博生物
其实除了在用这种个性化的肿瘤疫苗的这个技术路线以外
还有一些像您刚刚说的是固定的抗原的这一些疗法
那其实确实在肿瘤疫苗的研发的领域里边
Moderna 的这一款药物它采取的是一个个性化的新抗原的一个路线
但在这个之外
其实还有很多其他的产品
然后其他的公司包括爱博生物都在做肿瘤疫苗的研发
也想请您帮我们盘点一下
就是现在moderna 是第一个临床三期
有一个比较积极的结果
那其他的一些公司在临床进展比较靠后
比较接近上市的这样的一些产品管线中
哪些公司在布局国内国外的
他们又是采用一些什么样的技术路线
想要治疗一些什么样的肿瘤类型呢
首先肿瘤疫苗的概念不是一个新概念
那肿瘤疫苗包括的技术路线也不只是mra 这一条技术路线
它包含了核酸
比如说是dnar
它包含了多肽
像最早在美国有一些公司
我就不提名字了啊
有些公司已经不复存在了
然后还有用细胞疗法
比如说是病毒载体或者是dc 这样疗法
这几大类是整个肿瘤疫苗的技术路线
然后它的机理可以是固定抗原的
它是off the shelf
它的优势呢
是比较快捷
马上就可以用
即插即用
它主要针对的是一些driver mutation 驱动性的突变基因
像e 些fr
像carruz
但是它的挑战就是
首先不是所有的肿瘤病人都一定有非常明确的driver mutation 就是突变基因
其次的话
是这些突变基因在人体内已经存在了很久
它是慢慢发展来的
机体可能对它有了一定的耐受
但是这样的话
就需要看到底是疫苗的力量更强
还是肿瘤让机体对它耐受的力量更强
这两条技术路线
个性化肿瘤疫苗和固定抗原肿瘤疫苗都是有很多的公司在做
我们还统计了一下
大概一半一半吧
技术路线的话是各有优势
如果是off the shelf 产品就可以做的话
很简单
更快更便捷
成本更低
如果是这些都没有的话
那么个性化肿瘤疫苗带来的优势肯定是它的免疫耐受是比较低的
其次的话
它是一个individual 的疗法
使得每个病人针对于自身的肿瘤都有了一个更好的治疗的方案
但是它带来的挑战就是不期长
成本要高
这也是为什么爱博生物在这些年我们不断的通过自动化要开发的产品
除了在科学上它是行得通的
就是scientifically sound
其次的话
它对于中国这套病人群体还必须是affordable
让病人可以承担得起这样一个个性化疗法的费用
这样的话我们认为才是一款真正的好产品
我们认为我们的产品在价格上是会非常有竞争力
可以让老百姓都负担得起
那除了某张大之外
还有哪些
一些国外啊
包括就是国内的这个公司
它现在是在肿瘤疫苗上有比较广泛的布局
然后那如果是从技术路线来说的话
可以看到比如说明确的不同的派系嘛
还是其实大家都是在两条腿走路这样
很显然白n tag 也是在这方面有布局
它的路线包括它的给药的机理都和某增的不一样
目前来讲的话
我们觉得某这么的成功代表了这条技术路线的成功
但是不代表其他路线不可以走得通
所以说整个的行业还是在一个摸索的阶段
我觉得国内有很多公司
国外也有很多公司在做这样一方面的事情
大家前赴后继就是因为我们都看到了肿瘤疫苗在肿瘤治疗方面巨大的潜力
以及它对于现有的所有的疗法都可以是一个很好的补充
而不是一个竞争者的角度
因为其实现在中国的生物科技技术公司的研发创新和技术能力其实都是有目共睹
在全球也是越来越卓著的一个地位
然后我们也可以看到领先的这个跨国药企也是来中国疯狂扫货
然后去获得这些中国的deltag 企业他们的产品在全球的这些研发权益
在这个里边肿瘤疫苗算是其中一个
在中国law tach 的研发这个生态里边
它的这个能力和比如说美国相比
您现在怎么看待两边的研发能力的比较呢
中国是比较齐头并进
还是说其实可能还是在技术水平上有一定的差距
在进度上肯定是有差距
嗯
因为临床研发
这个临床研发上人家已经是三期
有一个非常好的read out
但是在理解认知上面面
我觉得大家的差距并没有想象中的那么大
尤其是现在随着ai 技术的发展
随着大家对于算法的提升
我觉得甚至是不排除有一定的后发优势
同时国内的临床的推广或者临床资源也比较丰富
只要大家坚定了相信选择这条路线的话
那么应该很快就会有一些pos 的结果可以在近几年内和大家分享
但是另外一点的话
就是个性化肿瘤疫苗它不是一个产品
它是整个一套算法和工艺
嗯
所以说国外大药企在扫货也好
或者是来中国并购项目也好的话
它不是简简单单的要拿走一个产品
它要整个要把你的算法工艺都要进行当地化的部署
才能真正去开发个性化肿瘤疫苗
因为你很难想象在中国或者在其他地方生产出的个性化种疫苗
要运到欧洲美国去给那边的病人使用
那么这样的话
路程
整个的运输的时间
它的成本都会巨大的提升
所以说个性化
肿瘤疫苗它包含的所有的这些都需要进行的一个本地化的部署
尤其是在生产的环节
听起来像您提到这里边的算法
包括这一些工艺技术
尤其是算法
其实它里面是有非常多的独有的知识产权也好
其实我觉得就越来越像这个ai
因为我们现在看到中美之间的ai 之争
其实美国也是对中国有很多限制
两边在保护自己的ai 知识产权上其实都有很大的动力嘛
那您觉得尤其对于比如说像肿瘤疫苗这样
它ai 元素很重
那这个是不是将来也会可能在地缘政治的这个冲突下
这个会不会也是成为一个比较敏感领域了
首先它用到的算力远远没有我们想象中那么高
其次的话
就是各个国家都对于自己的人类资源有着很好的保护
简单来说就是人类遗传资源不出境
出境需要审批
所以说只要在本地化进行了部署
人类的遗传资源测试的资源不出境的话
那么我觉得没有什么真正大的风险
德尔呢
如果是在二零一五一六年
可以做的事情远远唯一
Mobefore
我们说的所谓的ai 时代
您可以想一下
它对于算法算力的要求是没有那么高的
它不是一个特别高精尖的一个啊
没错的 了解
其实刚才你也提到肿瘤疫苗安全性上好像也是相对比较可控的
正好我也想稍微就是展开理解一下
因为我们知道像part 治疗
其实它还是有很大的不良反应的风险
然后也是需要在治疗之后呢
是要 呃
非常紧密的监控和管理的
那对于肿瘤疫苗来说
他现在这个安全性上我们是什么样的理解啊
如果肿瘤患者本身需要住下
那病人就正常的住院就好了
如果是肿瘤患者不需要住院
那么几乎肿瘤疫苗可以做到out patient care
就是到医院来打一针肿瘤疫苗
打一针pd one
然后回家
从机制上来说
它不会有什么就是可以预见的超过mra 其他传染病疫苗的不良反应
呃
再给我们科普一下
常规的这个mra 的传染病疫苗
它有哪些是根据临床的报道嘛
无非就是发热
恶心 肿吐 乏力
注射部位肿胀这些头痛
但是相对于传统的化疗药物和肿瘤的其他药物相比的话
肿瘤疫苗或者mr 疫苗的不良反应简直是可以忽略不计了
比如说个性化的新抗原疗法
它是相当于把这个新抗原编码的这个mra 注射到这个人的体内嘛
那它不会引起免疫系统的过激反应嘛
比如说crt 的话
它可能会有一些免疫系统的过激反应
然后会导致比较严重的这个不良反应
Ctt 的不反反应主要是因为t 细胞的快激激活们简称称是such can release syndrome 就是crs
所以说它的机理是不一样的
Mr 的的瘤疫苗毕竟它是有一个先缓慢注射到体内
然后缓慢表达抗很然
然后激活免疫系统
激活t 细胞来对它进行识别的一个过程
所以说mra 的肿瘤疫苗目前在临床上对于crs 或者免疫因子风暴crs 这方面的报道目前应该是少之又少的
我似乎没有了解到很多
嗯
从机理上来说
它不会这么快速的剧烈的去引发
呃 全反反应
对的
而且它是肌肉注射
当然也有静脉注射
白oin tag 的话
是采取静脉注射的方式
在胰腺癌这个还是一个百花齐放的时代吧
不是说只有某一条技术路线能成功
嗯 对
也想请您介绍一下爱博生物现在在肿瘤疫苗方面是一个大概什么样的布局
然后什么样的一个思路在做肿瘤疫苗的开发
我们基本上是特异性的肿瘤疫苗
我们叫tsa tumor specificantision
还有的话呢
Tumor specisocial speciantision
他们区别就是tumor specificantision 几乎是那些driver mutation e
像种r carros
嗯
Tumor associal antigent 的话
就是这些抗原是和肿瘤密切相关的
像nye so 呀这一些
像tp
Fifty three 这一些个性化的肿瘤疫苗
那就完全是这种new antigent 吧
它是每个病人都不一样的
是一段很短的态断
然后把不同的态段串接在一起
所以说这三个技术路线我们都在进行了一些尝试
我再理解一下
就是您说特异性的肿瘤突变和一个是specific
一个是这个associate
就他们这个机理上的这个区别是什么
在帮是否否驱动瘤tation 是否是驱驱基因因突变变
嗯
它这个驱动基因在帮大家理解一下
驱动基因的话
简单来说
你的肿瘤的发生就是因为某一个基因的突变
点突变或者多个点突变造成的
像非小细胞肺癌和egfr 的突变是有明确的证据的
然后像胰腺癌
非小细胞肺癌
结直肠癌跟carros 的突变也是直接相关的
但是像更多多肿瘤
其其是它是没有非常非常明确的driver mutation
因果果驱
基 基因
因是因果和关联
对的
只不过是在很多很多的肿瘤患者里面
我们通过肿瘤采样都观察到了这个基因突变的表达
所以说我们把它称之为tumor associated antition
嗯
如果是有足够多的病人表达这样一个抗原的话
那么我们就可以针对这个抗原设计一款肿瘤疫苗
回过头来
这一部分病人都可以在这种现货型的肿瘤疫苗
它的优势就是便捷
成本低
那是不是可以理解个性化的新抗原疫苗
其实它也就是一种肿瘤相关性的基因突变的一个子集
但是它是一个个性化的
它肯定相关
它是跟每个人相关
可能每个人每个人之间它的交叉overlap 就会很低很低
对
那刚刚打断您
您在讲的是爱博生物在肿瘤疫苗方面的技术术路线布局
然后请您继续
就是你这怎么去设计这个整个一个肿瘤疫苗的研发
有突变基因的么
就试试突变基因喽
像egfr
像caros
没有的话
它是跟的案件
最后的话
如果真的个性化肿瘤疫苗
我们可以做到把它的周期变到四周
目前来讲的话
看起来是可行的
然后把它的整个一次的生产成本控制在病人可以接受的范围内
那么我们觉得未来可能个性化肿瘤疫苗它所以说是个性化的
反反倒有可能变成一种通用性的疗法
因为它几乎是可以不去看病人的肿瘤类型
不去看病人的原因
所有的肿瘤
所有的病人
我们用个性化肿瘤苗可能都会起到一定的疗效
那您说这个成本控制在病人可以接受范围
这个大概是一个什么样的定价水平的
嗯
这个不是很方便完全透露
但是可以想象car t 的话
如果是几十万一针
大家对于car t 的疗效是上百万一针很认可的
但是就是因为它价格的高昂
使得很多老百姓是承担不起
医保也负担不起
那使得它的受众群体就大为受限
而且car t 公司在国内也面临着一个非常非常困难盈利的情况
那么从我们的角度来讲的话
如果做这样一款产品
就必须要把它做成是大家可以经济上承受的
所以说我们针对这方面做了非常常非常多的研究
为什么要在这个阶段做这方面的研究
是因为你的算法
你的生产工艺流程一旦进入了临床你就不能再变了
那么说未来五到七年的临床时间内
你整个算法和工艺是不能有任何的更改的
所以说必须要在进临床之前把这套算法和工艺确定下来
而且我们必然是有信心它在未来既可以做到有效性
同时要兼顾经济上的可及性是不
稍微可以帮我们拆解一下
就是在不透露太多敏感信息的情况下
在做个性化的肿瘤疫苗中
哪一些环节的成本是特别高的
然后如果您用一个自动化的一个方式和您的优化的一个设计
可以在什么样的方面实现大概是什么水平的节降呢
这里面的话其实要有很多
像我刚才一次性的耗材
因为为避免免叉的污染染
这一部分的成本其实是比较昂贵的
如果我们用一个百分之一百来看
比如说modeerna 它现在去做个性化肿瘤疫苗的总体成本的话
它大概分布会在什么地方
然后您觉得自么样的环节可能是有一个节降的
首先每一个公司的cmc 它的工艺都是保密的
但是美国的医保系统它可以分担得起
添加药基因治疗的产品可以卖到百万美元一针
而中国的话
我们自己估算了一下
大概最多一个几十万的费用
不是成本啊
是老百姓可以接受的
而这样的一个费用我们认为是一个lifetime 的cost
嗯
所以说你把它往回推的话
那么我们认为我要把成本控制在怎么样一个范围内
才能真正的实现既能负担得起公司又可以实现盈利的水平
就是一个profitable
其实有的时候做大容易
做小反而难
从大哥大到现在的iphone
你要把很多的零部件放在一个很小的设备内
它其实面临的挑战是最大的
而我们的话
目前就是可以把整个的生产流程做成一个缩小化的全自动的设备
端到端
从mr 的制备到最后制剂的生产
你按到一个开始键
过几个小时之后整个的mr 疫苗就可以生产出来
而这样每一次开机
它生产的mr 疫苗几乎是病人整个lifetime 所需要的整个生存期肿瘤疫苗的量
所以说我们觉得目前它的产能
它的成本是一个可控而且是一个可持续的一个状态
相当于说可能一针下去
一次就可以解决这个问题
后面也不会再复发
这个是我们的一个愿景
一次可以解决一次的问题
还是需要多次的
它和pd one 是一样
每三周一针啊
对对对
就一个疗程吧
就是整个一个疗程下来
我记得那个模应该是大概一年左右的一个疗程
基本上差不多了
因为回头的话
我们针对不同的肿瘤不同的情况
也许疗程也会有长短不一样
但好处就是还是回到那句话
比如的依从性是比较好的
因为它真的是比较安全降
不至于说是活活的量量受巨巨大影
影响 是
那在说回来这个成分
比比说您
您刚刚到到取样测测
然后后
后面要做dna 的这个地然
然后再生
生产出mna
再要做qc 质检
然后最后再回收到这个病人的体内
就这个环节中
可能大概它的成本分布
比如说百分之多少
就是大头可能在什么地方
然后如果您说有一些自动化啊或者工艺上的优化
它可能是在什么样的环节造成一些成本上的节降
刚才其实我稍微讲一下
大头还是在一次性的这种耗材上面
嗯嗯
就全流程中的一次性
对 全流行
因为这个部分你如果想避免交叉污染的话
必须说用次次的
就这部分的耗材
我们认为未来也是有巨大的空间它的成本会进一步的下降的
因为随着需求的上升
耗材生产规模的提升
每一单的成本可能就会大幅的下降
你如果说哪一步成本是最高的
我们现在看起来可能它是分散的各个部分
而这套自动化的设备的话
它不只是说从一次性耗材使用上做到了一个优化
它同时对于整个系统的磁体机的控制
整个系统中废弃液它的一个控制降到了最低
如果没有人工参与
那你把人的这部分成本也节省了下来
嗯
节省人这个很好理解
您说此体机然后废弃液
这个是指的在什么环节
如果是你需要用人来接它流出来的液体的时候
你就要考虑到我接多少
是不是最开始这些你不要接
最后面那一段你不要接
这就每一步都会有损失
可是如果我们把它设计成自动化控制的话
你可以精准的控制
所以说每一步的实体机把它降到最低
那么你整个生产过程中所用到的这种consumaable 的话
或者是它的然后material 它的这部分的使用就可以降到最低了
每一的环节都需要去考虑
最后才能出来一个总体成本上有一个大幅的下降
嗯 明白
就相当于其实是在每一个步骤都要抠细节
都要把节降给做出来
那确实是要在整个路线上都要用
这是因为也是得益于我们在早些年的一些积累
像公司建立了一套大规模的mra 生产自动化的平台
以及包括了qc
但这个的话
是整个一间房间
所以说做大容易做小难
你要把那么多的仪器现在要重新把它做成小的设备
把它放到一个几乎是可以portable 的这样一套device 里面去的话
你可以想象它的engineering 的挑战是比较大的
嗯
那我们公司在做这个自动化的里面
是怎么样可以实现这个工程上的优化
就是您是有一些什么样的团队他去实现这种
肯定还是原来做技术开发的这个团队嘛
嗯过它的放大
现在的话是同样的思路
但是呢
你要反向思维
把它怎么样子做到最小化
然后我们在和外部的一些partner 来合作
指导他们按照我们的思路设计
帮助我们把仪器做出来
然后我们的不断的测试验证
这个过程其实是需要一点时间的
但是它的好处是未来可以实现标准化
这样整个一套的生产不再依赖于人
完全是机器程序来完成
所以说他可以做到可复制性
所果是临床实验一期二期的话
十几个几十个病人你很容易控制
三期临床实验上千个病人
最后商业化的上我们是百万计的病人的时候
只能靠一台一台不同的仪器来控制它工艺的可重复性
嗯
这里面是不是也需要一些跨界的人才参与啊
就不是常规的生物医药领域的人才
我们公司的话
从新抗原的设计的角度
从算法的优化的角度
这方面本身就需要一些interdispplinary 的人才才
所以说我们也邀请了某人呢
当年负责新抗原算法设计的总裁derin 担任公司的首席ai
就是chief ai officer
然后我们搭建了自己的整个competitional science 的团队
整个团队里面我们还加入了做automation 的人员
这一部分的团队是一个非常非常unique 非传统的biotech 的这样一个部门
而公司在成来的过程中
这个部门始终是在扩招的过程中
因为我们越来越意识到
从计算科学
从ai 制药的角度
核算药物是最有可能被ai 驱动的这样一个产品
因为它的底层就是aucg 这四个产品
它从某种意义上就是一个计算科学驱动的学科
这也是我们不断的在发展公司内部的计算科学competational biology 这样一个部门的原因
而这里面越入了确实很多internet sprender 的人才
嗯
会计的人才
您觉得自动化和ai 就是整个全流程自动化这样的一个优化方向吧
这个是一个行业趋势嘛
其他的做肿瘤疫苗公司
包括moderna
L Antech
然后还有其他一些国内这个公司大大家都是在往这个方向去努力的吗
国外的话
Modern 呢
肯定是这样子的
百万tech 的话
目前我们了解的不是特别多
但我们猜测应该是包括它的一些并购
大家都是通过收购ai 的公司或者算法的公司
而爱博生物的话
这边是主要采取了自主搭建的模式
从我们的角度来讲
Ai 离开自动化就是空谈
因为ai 需要的是大量的数据训练
没有自动化的话
是不可能去训练出一个好的ai 模型来
所以说这是公司内部在同时一手抓着自动化
另一方面用自动化的数据来驱动ai 的发展的一个原因所在
那我们在具体聊一聊ai 在肿瘤疫苗的整个研发和制造过程中
它现在是在什么样的一些环节有应用呢
从最开始的抗原序列的预测
到最后mr 序列的优化
甚至未来像在爱博生物的内部
在纸质分子的研发
就是递送系统的开发上面
几乎它是贯穿整个一些药物生产研发的过程中
尤其是在个性化肿瘤疫苗
应该是把它开发到了极致
或者它的应用发展到了极致
每一个病人的新抗原的序列是算出来的
固定抗原的话
像这种driver mutation
这是长期的digase biology 来积累下来了
我们发现的对吧
它不需要什么变化
就是在那摆着
而个性化肿瘤疫苗每一个人都是算出来的
而算的好坏
算的准确与否
我觉得对你未来的临床实验的结果是病人最后整个的生存期的延长会有一个举重轻重的作用
对
然后之前您也提到说这个ai 其实像moerna
它的做这些序列的设计啊
其实也是从很多年前就开始了
那您觉得最近这一波
包括现在可能anthorpic a 这样公司
它也很快就要上市了
Ai 其实是在突飞猛进的在往前发展
您觉得最新的这一些ai 的技术已经有应用在肿瘤疫苗这个研发过程中吗
它是一个大概什么样的ai 的阶段
和现在的硅谷的ai 的发展势头是什么样的一个关系
互联网已经成为今天整个社会发展的一个foundation
在前面一二十年
那么未来的话
Ai 就是这样一个趋势
可是ai 的价值的实现是需要一个出口的
前面的话
我们可以看到有很多的工具
但是在药物的研发上
我们觉得ai 可以实现的价值应该是非常非常大的
而在这一部分里面
还是回到整个的药物的种类
比如说小分子蛋白核酸药
那么核酸药是最有可能被ai 所驱动的
因为它是一个完全计算型的药品的设计
而不涉及太复杂的三维的结构
它有四个字母
所以说计算也不需要太
就是一个进制制算法法不蛋蛋白一样
二十个氨基酸
还有三维的结构
它的算法相对会复杂一些
会用到现在这些最新的大模型需要很大算力这样的应用吗
我们曾经考虑过要计算整个lnp 的排列组合
因为公司的投资人很多
像国内的一些知名的做ai 或者tmt 领域的投资人
也有国际上像软银这样投资人
就是大家对我们这方面的应用其实都是保持着一个特别积极紧密交流的这样一个态度
如果是算整个单个mr 分子
单个纸质分子是可行的话
我们能不能把一个复杂的纸质纳米颗粒
就是变成的也算出来
那大家后来考虑一下
这个用到的算力将是目前很难很难实现的一件事情
可是未来的话
真的这一部分是有可能实现
那么它对于整个核酸药物的发展将是一个又一次极大的促进
目前的话
我看起来还件挑战
但是科技的发展从来都是把不可变成成能
对
区分一下您
您刚说的的抗抗原序列列个地方
因为它只有四个检基
所以它的预测可能相对不需要那么高的算力
听起来好像也不是一个需要非常复杂的一套parka i 的算法
但是您刚刚说这个纸质的纳米颗粒
这个其实相当于是必送这个mra 进到患者体内的这样的一个包裹的一个环境
呃
为什么我们需要对这个lnp 做优化
将要用到这么强大的算例呢
还有p 里面最主要的是一个可电离的阳离子纸质
这个纸质分子相当一个小分子
它运用的算力是有限的
可是整个lnp 的话
涉及到不同的纸质分子和mra 一套自组装的系统
目前的话
大家还是用传统的体内体外筛选的方式来选择更好的递送效率
显然它的时间成本就会很高
因为它需要去做实验
那么未来能通过电脑模拟mra 和脂质分子的反应以及在细胞内的释放
可以模拟出整个lnp 递送的效率的话
那么它会极大极大的加速整个递送领域的发展
现在的话
如果是一个mra 可以表达一百份蛋白分子
随着递送系统的提升
一个mra 如果我们可以通过递送系统通过mr 系列的优化
可以表达一万个蛋白质分子的话
就是它的递速效率在提高一百倍
那么未来有很多的蛋白分子或者蛋白药物都可以通过mra 这种形式可以得到一个更快速的研发
您说的递送的效率包括就是是去优化这个nn 它的这个壳
比比说现在在在做这个肿疫疫苗是是用的是一个现货的lnp
还是说针对每一个个性化的mrna 还要去为它设计不同的lnp
那如果要是把它计算更多这个lnp
它是在什么样的环节上有一个优化呢
所以说是个性化的肿瘤疫苗
但是我们也不希望里面有太多太多个性化的部件和产品
因为这样的话
它就面临着更大的复杂性和不可控性
个性化肿疫苗它的个性化的部分只是在于核酸的序列
新抗原的预测
以及基于新抗原的序列
我们生产出来的mr 序列
它的递送系统是固定的
而这样的话
你的一套递送系统面对这么多复杂的不同的mra 的序列它的长度
必然你要对这套的系统进行着一个非常扎实的开发
使得它能兼容未来的话
如果这部分有进一步的提升
那么我们可能把肿瘤疫苗或者新抗原肿瘤疫苗的剂量进一步的降低
那么它的成本也会进一步的下降
可能给大家带来的不良反应但会得到进一步的控制
所以说目前的不良反应是完全在一个可接受的范围内
嗯 了解
这样很清楚
既然说到ai 啊
其实有很多硅谷大佬都会说
随着charg bt 大模型的发展
那像二五年的时候stardy 这个项目
甲骨文的创始人他觉得将来有了个性化的肿瘤疫苗
就可以在ai 的帮助下很快的设计出来
整个这个疫苗制造呢
四十八小时就可以完成
包括前两天马斯克针对moderna 的临床三期的突破
他也说以后疫苗它就变成了一个软件问题
变成一个soffer 划分
您怎么看硅谷的这一些技术的先驱者
他们对于ai 在肿瘤疫苗在生物医学中的这个应用
您觉得他们会很乐观吗
还是你怎么看待他们的这个判断
他们说的没有错
在技术层次上
它就是一个软件的问题
在另一个方面的话
像我说是一个engineering 的挑战
这些都可以不断的解决
但是还面临着一个就是现有一套监管体系
毕竟是药品
所以说我们对它的监管还是要有一定的要求
它的生产放行这个时间相对来说在两周之内
目前来讲还没有一个特别好的办法可以把这部分时间进一步的缩短
所以说从他们讲的计算的挑战和算力的要求
包括算法设计这些部分确实可以在很短的时间内完成
因为它就是一个软件和工程学的问题
对
您提到监管挑战
那是不是也可以展开讲一讲
就是现在对于一个个性化的肿瘤疫苗来说
监管上它能有什么样的一些区别
然后会导致在监管上产生一些挑战
目前来讲的话
就是在进入到一期开始
你的算法工艺就不能再变
可是从生物技术的角度而言
一期和二期临床实验往往还是给你提供进一步改进的空间
你从临床上获得数据
包括回过头来优化算法
所以说在三期临床之前
你最好是能把所有的可提升的空间再进一步应用
但个性化种类疫苗
目前来讲监管是已经对个性化种疫苗有了很大的突破
但是有一些生产工艺流程上的这些要求还是不能变的
就是工艺不能再允许更改
因为这会影响到你产品的一个安全性有效性
在临床一期二期验证过的安全有效性
在三期内你不能重新再进行一些变更
所以说
药品有药品自身的一套管理方法
从软件
从ai
从数据算法上
它又有不断迭代的需求
而这两方面的话
目前我觉得是未来可能我们会需要去跟监管不断讨论不断研究的一个方向
对
以及我想这个里边尤其是个进化的肿瘤疫苗
它相当于是要为每一个患者去设计针对他的肿瘤的突变的新抗源的疗法
他是在什么层面上去监管
他肯定也没有办法一个人一个人的去监管上
怎么去确保这一套算法设计出来
新康源的这个序列
这套mna
它其实在每个人身上都是可适用品
他不会这里里其实有有些人是更适适用
有一些人反而是没有那么有效的
就跟现在的药品一样
所有的药品也不是对每个人的疗效都一样
第一
监管要保证你这个产品它的安全性
所以说他审批的其实不是一个产品
它审批的是一套平台技术
而某盾呢
恰好就是在新冠期间
它证明了它平台技术的一个安全性
而在临床一期二期又证明了他在这个给药剂量下整个平台技术的一个安靠性
所以说最后有效性的话
是在三期临床实验中就获得的
但是能否进三期
首先要看你一个工益的可重复性以及你的安全性
监管上现在还有很多挑战
但是我看到就是有有报道说某jna 他们其实是希望二零二七年药物就可以上市的
那您觉得它这个上市时间点是一个比较现实的时间点吗
就是从一个监管的角度来说的话
现在是有一个三期的积极的结果嘛
那他们可能会在今年晚一点的这个大会上公布他们具体的这个临床数据
那到上市的时间就监管的readiness
他的这个监管的流程都很清晰
你觉得二七年我们是可以期待到第一款个性化的重瘤疫苗嘛
我们肯定是很期待这样一款产品能尽早的积极的情嘛
嗯
我们也相信从公司
患者群体以及监管角角度都有东力去这样一件事情嘛
那现在您也现在也在做这个研发嘛
那可能也会跟国内的一些监管会不会有一些交流
就是在上市的上面
可能在哪些环节会比较挑
挑战应该大的环节是不会有了
因为大家都对于平台技术的一个认可
所以说也知道批这样一款产品不是在批一款产品
而是在基于平台技术的基础上去看待这样一款产品的研发
所以我们目前不认为在国内外在监管上还有真正的一些障碍没有跨过去的
然后我们再来回顾一下从的疫苗到我们现在肿瘤疫苗的演化吧
其实应该是说整个肿瘤疫苗有十多年很漫长的研发的进程
但是呢
在二零年前后有这个coffecoffee 疫情mrna 的这个出现和当时对于mra 疫苗的投资
其实可能是加速了整个mra 疫苗领域的一个进展
也想请问一下您呢
从一个内行角度来说
Coffee 的这一个mrna 疫苗的这个研发
对于肿瘤疫苗的研发它中间会有什么样的产业上啊
或者整个这个行业是有什么助力吗
它对整个平台技术我觉得是有一个巨大的推动的
整个生产工艺
生产流程哪些地方我们可以进一步提升产品的质量
就比如说是进一步提升产品的程度
降低它的杂质
用这样一个在工艺上提升的产品再去开发肿瘤疫苗
或者应用到肿瘤疫苗的产品上
对于整个肿瘤疫苗产品的质量也是一个巨大的提升
相当于说借着科v 的疫苗的生产
相当于做了一次练兵
可以这么说
加速了一个技术的成熟
嗯嗯
还有一个点就是因为您之前也说
为什么先选了黑色素瘤这一个适应症呢
是为为能能它可以比较快的去验证肿疫疫苗是不可以有一个比较好的结果果
为什么这个肿瘤疫苗整个的研发我们看是到了现在在有一一个三期的积极的一个结果突出
为什么这个肿瘤多年的时间
这个肿疫疫苗的研发才可有一个突突破是相相于mra 疫苗covey 期间
这个疫苗它其实就是很快的制造出来
为什么肿瘤疫苗会这么的艰难呢
肿瘤首先它要复杂的多
它不是一个病毒
所以说针对一个病毒
而且新冠疫苗的话
它的成功也是基于人类以前这于rsv 疫苗抗原的识别的一个突破
就是我们找到了这个pre f 的叫抗原序列
所以说可以使得针对于新冠疫苗它的抗原的认定以及新冠疫苗的开发为迅速的推进
而肿瘤的话
它从来都是多病因的
再有的话就是新冠疫苗的临床实验相对来说当时在大流行期间发病比较高
那么病例比较容易高件
那么它入组也会快
而肿瘤的话
是需要肿瘤患者的
这里面的话入组了一千多人
因为有入组的标准和条件嘛
嗯
可能筛选的病人要远远高过一千
你就可以想一下
一个是给健康人
一个是给病人
健康人的群体是远远远远超过病人群体
同时病人的话还要经过大规模的筛查是否适合入组的条件
所以说肿瘤产品或者治疗性产品
它的时间就是比预防性的产品要长一些
这也是为什么modena 在新冠疫苗之后最先上市的两款产品是rsv 的阶段
而不是肿瘤疫苗
而目前来讲
我们肿瘤疫苗的开发因为它只是到了一个有非常积极的信号read out 的阶段
还还没有正式货币上市
离正式货币上市其实还是有一段路要走的
那后面如果这个疫苗可以大规模的生产
那现在看来的话
您觉得主要的瓶颈会在什么样的地方
在这个产业化上
最重要的还是要拿出令人信服的数据吧
嗯
至于工业化
我觉得在现在的一个技术发展的前提下
应该都不是一个特别大的挑战
嗯
工程化问题都是可以被解决的
没错
重要还是需要看到疗效啊
对 技术 但是呢
这个疗效的话
其实它是包含了从一开始算法到最后你生产工艺
然后以及临床的策略
所以把这些方方面面都包括起来
最后一个总体的结果
嗯
那我们展望一下
您觉得未来的五到十年中长期的一个时间
你觉得肿瘤疫苗领域会发生什么样的变化
我们可以期待一些什么样的结果呢
我觉得这款疫苗上市货币之后
它会整个改变肿瘤病人治疗的现状
很多临床医生相信
即使对于pd one 低表达的病人
也可能从pd one 的产品中获益
如果这款肿瘤疫苗获批
那么我相信会有更多的医生认为
即使在没有获批的适应症里面
这些病人也有可能从个性化肿瘤疫苗这款产品中获得一个极大的生存上面的获益
现在这一款疫苗它是针对黑色素瘤嘛
那如果我们把这个时间聚焦到未来的五到十年
您觉得是会我们是可以期待
比如越来越多瘤种它会有这种疫苗的获批
如果是在落实到具体的一个层面的话
觉你觉得五到十年可能会发生什么
问到十年
Pd one 获批的适应症
我觉得m 种种疫苗都会陆续获批
哦
那还是一个非常广阔的一个肿瘤的这个病谱的
是的 嗯 好的
那刚才我们的整个讨论中
您觉得还有哪一些可能我们还没有覆盖到
但是您觉得也对于这个肿瘤疫苗的领域非常重要的点吗
问的已经非常详细了
我们讨论了从机理机制
工益的管的挑战
以及未来的预期
这也是我在某端的这样一个三千零床获果公布之后的话
可能做的最深入的一次探讨吧
嗯 太好了 好的
那我们今天的这个访谈就到这里
非常感谢英哥博士的时间
好的好的
也谢谢
谢谢你
谢谢大家
硅是
以上就是我与英博博士关于mrna 肿瘤疫苗的对话
莫德na 这次三期读出为个性化新抗原mrna 联合免疫检查碘抑制剂这条路线提供了迄今最强的临床验证
但这场竞争才刚刚开始
白杨tc 同样在推进个体化新抗原疗法
在胰腺癌这个最难啃的癌种上
早期研究已经观察到持续数的免疫应答
但真正的疗效还需要三期期临床验验验证
与此同时
现货型路线也在同步推进
Elisio 针对共享k ros 突变开发疫苗
但最新临床二期研究在总体人群中并没有达到无病生存期主要终点
只在部分亚组中看到积极信号
事实上
Moderna 和白昂tk 都同时布局了个性化和现货型的肿瘤疫苗产品
国内包括爱博生物
云顶新药等公司也在同步压住这两种不同方向
不过资本市场的热情往往跑在完整数据前面
不过我布制这期节目为止
Moderna 公布的还只是临床三期试验的初步关键结果
试验达到了主要终点
但具体的hr 风险比以及不同患者亚组的结果都还没有披露
这些数据将进一步告诉我们
疗效到底有多显著
以及获益在不同患者中是否一致
要等之后的学术会议中进一步披露
而在公布结果暴涨之后的几个交易日里
Moderna 的股价也已经回吐了部分涨幅
市场同样在等待完整数据
一款药从临床三期取得积极成果到真正获批并进入临床使用
中间仍然要经过完整数据披露和监管审评
对于这些不确定性
身处这个赛道的英博博士在节目里也提醒我们保持审慎
肿瘤疫苗值得期待
但它的答案还需要时间
以上就是我们这期节目的全部内容了
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我是雨山
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