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本字幕由TME AI技术生成
本节目由木槿online 制作播出
大家好
欢迎回到minercy rule
我是达利
在关于ai 制药的各种讨论里
有一个问题被问到的频率是最高的
你能不能直接告诉我一个数字
距离ai 真正做出第一款被监管批准摆上药店货架的药物
到底还有多远
是的 对的
这个问题问的太好了
因为他要求你不再只是去罗列技术名词
也不再去讲一系列漂亮的关于未来的许诺
而是把你拉回到药物研发那条冷酷的
以十年为单位的
每一步都在杀死了不起的创意的管道上去问你ai 在这条管道的每一段目前到底能做什么
他在哪一段已经可以打了
在哪一段还不够稳
在哪一段几乎还帮不上什么真正决定性的忙
今天这一期
我想把这根尺子从最前端的早期研发一直拉到最末端的上市后研究
分四段给你量一遍
是的 对的
量完之后你可能会有一种很深的体感
Ai 离那第一款上市药的距离不是单纯的技术距离
而是它必须先穿过一大堆你没法用算力去跳过的
由真实世界的生物学复杂度一层一层叠起来的天梯
每一级台阶都在用非常诚实的实验数据告诉你
你现在到底站在哪一阶上
在你开始去量每一段的深度之前
我想先在大的画面上跟你对齐一件事
Ai 在药物研发这条管道上的能力不是一条平滑上升的直线
你在脑子里可以画这样一条曲线
在整条管道的最左端
也就是那些发生在计算机里面
发生在培养敏和试管里面
发生在已经被大量测序数据覆盖的靶点空间里的早期研发阶段
这条能力曲线是非常高的
甚至有一些局部领域已经逼近或达到了可被实验验证的生产力级别
行
然后你顺着管道往右走
当你开始进入了动物模型
临床前独立要带动力学这些涉及整个活体
涉及多器官互座
涉及免疫和代谢系统网络的地方
这条曲线会开始很诚实的往下掉
它不是不行了
而是变得没那么确定了
开始出现一个非常明显的翻译鸿沟
而当你在穿过那道从实验室到人体的安全大门
走到一期二期三期临床的时候
这条曲线会在人类身体的极度复杂性面前
降到整个管道里最低的一个低谷
是的 对的
但是它没有一直跌下去
当你跨过上市审批的那道门槛
走到药物已经进入成千上万真实患者体内之后
那些从电子病历医保结算登记研究里面涌出来的真实世界数据
又会再一次把你的模型逼毁一条重新回升的曲线上
所以
Ai 离第一款上市药的距离
其实不是用某一年的技术突破来定义的
它是被这条一波三折的能力曲线在不同的节点上
用不同的姿势给你在管道里拉开了一段一段现实的距离
对对对对对
我有时候会这样去想
如果你把一个药物从最初提出靶点假说到最后在超市药房拿到一张医保结算单的全生命周期比作一场铁人三项
那么ai 在游泳那一段已经是破记录级别的
在自行车那一段在能跟住主集团
但是还没有拉开优势
而在马拉松的最后几公里
在那些决定最终名次的最关键的路程上
它跟所有人类运动员一样
还需要在陌生的赛道上跑很长一段先量
第一段
也是ai 目前最有把握最成熟的战场
早期研发这段管道包括了疾病机制和靶点发现
蛋白结构预测
虚拟筛选和分子设计这些大家已经非常熟悉的环节
好的好的
Ai 在这一段表现突出的原因是相对幸运的
这些问题在客观上本身就更接近可以被标准化
被结构化
被数据量喂养的那一类问题
你面对的是一个靶点的氨基酸序列或者一个分子的smiles 表示
而不是一个活着的
正在调用了你今天早上吃的那顿早餐的代谢能量去影响你下午抽血结果的人类个体
Alpha fold 在蛋白结构预测上的能力已经在足够多的真实场景里接近甚至在某些案例上取代了传统的实验结构解析
这本身就是一个已经发生了的转折事件
虚拟筛选和分子对接的速度优势已经不需要再去用论文证明
生成式分子设计正在从一个探索性的科研工具箱
逐步成为一个可以被化学家放到优先级列表里去跟cro 资源进行竞争的生产力模块
这一整段
我不敢说ai 已经成熟到了可以端到端全自动流水线的程度
但如果说ai 制药这整条赛道的能量有百分之七十仍然是聚集在这段早期研发管子里
我觉得这个判断不会差太远
你如果去问一个实验室做了十年虚拟筛选的人
他可能会跟你说一句很实在的话
Ai 在这段里最大的贡献不是替你找到了某个肯定能成药的靶点
而是让你非常坚定的排除了那两千个你本来会花掉一个研究生两年时间去一个一个尝试的假阳性目标
这个排除的效率才是它最真实也最不需要被修饰的贡献
现在顺着管道往右走几步
进入临床前研究这一段的画风就变了
Ai 在这里帮你做的是毒性预测
要在动力学模拟药物相互作用的预警
用行业里最常用的那几个字母来描述就是admet
很多专做这一块的模型会用曲线下面积这样的统计指标来展示他们的预测精度
目前公开文献里面你可以看到不少模型的auc 值通常落在零点七零到零点八五之间
这个数字的意思是有筛选价值
可以帮你在进入昂贵的动物实验和正式独立批次之前
先提前把那些风险最高
成药希望最低的分子筛掉一轮
但它还不能替代动物实验
更不能替代正式的独立学报件
因为到了这一站
药物面对的已经不再是一个在试管里被定义的很干净的条件
而是一个活着的生物体的多系统网络
脂溶性首关效应
肝微粒体酶系的诱导和抑制
心肌细胞上那些最敏感的钾离子通道的风险
这些问题不是靠计算化学可以完整捕捉的
你可以在这一层拿到一份非常好的风险排序
但你不能拿它去替代一份被监管机构认可的独立学签名报告
所以这一站ai 的定位是非常实用的
它不是答案
它是优先级
我的好的
而有一件事
你越走到管线深处
就越会发现它的分量
在这个阶段
时间不是以秒或者以天为单位的
它是以cro 的排期
实验动物的繁殖周期
伦理委员会的审批流程为单位的
每一次你靠着ai 在这个阶段提前淘汰掉了一个高风险分子
你为你后面所有同行的人省下的不是几颗药片的成本
而是可能长达一年甚至更久的等待
以及在那些漫长的等待里
整个项目团队逐渐流失的专注和信心
再往前一步
穿过了临床前验证的那道门
你就走进了整条管道里ai 目前能力最薄弱的区域
临床研究二期看安全性和人体药带
二期看初步疗效和剂量探索
三期在大规模人群中验证临床获益
这一段的每一个环节
都在把你前面几站建立的那种基于同质化数据和明确终点的模型能力
往一个你几乎无法在数学上完整描述的人体多变量系统里面直接扔进去
患者的年龄
肿瘤抑制性
遗传背景
合并用药
用药依从性
甚至试验中心的质量波动
每一个变量都可能在你最依赖那一条总生存曲线的时候
给你在底层的统计显著性里埋一颗你看不到的雷
从行业里公开的数据来看
再从二零一一年到二零二零年这十年间
成功进入一期临床的药物
最终能从fda 拿到上市批准的总体概率
全球平均下来只有大概百分之七点九
也就是不到一成
而在这条管道里面
最大的一个瓶颈仍然是二期临床
只有约两成九的项目能够成功从二期走向三期
换句话说
即使在最成熟的
完全不依赖ai 的传统药企研发体系里面
预测临床成败这件事本身就已经是接近于赌博的概率
是的 好的
所以今天ai 在临床阶段能做的最好的贡献可能不是去预测三期结果
而是去做那些辅助性的
但非常真实的效率工作
比如从海量电子病历中精准匹配受试者
优化全球各中心的启动顺序
去在非常早期的时候发现那些可能让你在几个月之后被数据安全和监督委员会叫停的安全性信号
它不是主角
但它是那个让你在极度不确定的迷宫里
至少手里能多一张稍微能辨风向的地图
而且我还要非常慎重的补一句
临床试验是一个非常容易在乐观和悲观之间来回摇摆的地图
Ai 如果在这个时候给你提供一个看起来令人振奋的预测信号
研究人员有时候会不自觉的将它视为一种安慰性的心理支持
但你要非常小心
这是一种可能产生非常严重后果的认知偏差
Ai 在临床阶段的预测信号
不管它的曲线画的有多漂亮
只要它不是来自于经过充分外部验证的独立于当前项目的临床试验数据
它就还不具备被当做证据来使用的资格
这一点在药品研发这样一个后果不可逆的行业里
是一个所有人都必须非常清醒的去守住的底线
而在临床阶段
有一个不太被媒体广泛报道
却非常值得你冷静对待的事实
过去几年里
已经有一些被称为ai 筛选或非i 设计的分子的早期临床项目
曾经被给予了极高的关注和期待
但他们在推进到中期的时候
并没有像他被预测的那样展示出优势
我在这里不提具体名字
但如果你愿意去花一个周末
把那些在新闻标题里被冠以ai 标签的临床项目的后续进展一条一条的去翻一翻
你会发现那些项目在客观的统计学意义上
并没有成规模的跑赢同类非ai 设计药物的行业平均成功率
这个现象本身不是在否定ai
而是在非常准确的告诉你
Ai 在今天临床阶段的能力边界已经被真实世界的失败数据给刻得非常清楚了
它不是没有用
而是在人体系统级的复杂度面前
它跟你手里其他那些非常昂贵的临床决策工具共享了同一条只能提供概率性参考
不能提供确定性预判的脆弱基线
这让我自己感到欣慰的一段是上市后研究
因为这段管道恰好是那条ai 能力曲线在经过了漫长的临床低谷之后
重新抬头上扬的区据
一旦药物上市
他就会开始产生海量的每天都从真实世界的看病
开药和报销行为中涌出来的数据
这子病历
医保结算登记研究
不良事件自愿报告
患者在线上社区自发的用药体验
这些东西每一页单看都不一定干净
但当你把他们在同一个框架下整合脱敏进行分析的时候
Ai 在安全性
信号识别
疗效
真实世界验证
患者亚群分析和药物警戒等领域里
就重新找回了他在早期研发时的那种可以被数据驱动的
可以被反复训练的优势
它在这段仍然替代不了因果推断
替代不了严谨的研究设计
这些还是需要真正的流行病学和药物警戒专家去设计
但因为数据量够大
场景够明确
它在这里的应用潜力是非常清楚的
而且是已经在一部分先行公司的内部系统中跑出可演示的结果的
那么你现在再去看一开始那个问题
距离第一款上市药还有多远
你可能会发现
这个问题的答案其实不能用年去标
它更像是一个以阶段为单位的逐步逼近的过程
好的好的
Ai 已经在早期研发里建立起了一套别人可能需要花五到十年用传统手段才能建立起来的效率台阶
他在临床前正在从统计意义上的筛选工具慢慢的迈向更接近决策级别的预判引擎
它在临床阶段仍然非常艰难
但也在用那些不那么性感却对运营节奏有实质影响的辅助系统去一点点改写你在资源投入上的边际计算
而在上市后的那段
它的潜在价值是巨大的
而且是被那些正在采集大量真实世界数据的企业已经看得很清楚的
把这四段放在一起看
我会觉得第一款由ai 从端到端独立设计并推到上市的完全原创新药
我们可能需要耐心的等上十年或更久
但在那之前
Ai 已经会以各种半隐半现的方式渗透到那些报批材料里面你不一定看得到的技术附录独立说明
生物标志物分析章节和患者筛选策略里
去实际的改变了无数个已经或者即将被批准的药物的走向
它不会某某一天敲响你的门说我到了
他会在你不经意回头看的时候发现这一路上到处都已经有他的脚印
我想在最后再留一个开放性的思考
我们刚才一直在用功能这条尺子去量ai
它能做什么
不能做什么
在每一段里的精度是多少
但也许在未来的某一天
我们对ai 药物研发的最重要的评判标准可是它替代了多少传统环节
而是它在多大程度上重新定义了研发管道的时序图
你曾经以为必须放在前面的事情
可能因为ai 而变得可以放在后面了
你曾经以为不可能同步运转的两段过程
可能因为ai 而产生了并行的条件
你曾经以为非要有某一种特定实验数据才能做出的决策
可能因为ai 而变成可以在一个略低一点的证据层级上提前做出的预判
那种深层的架构变化
可能比我们什么时候拿到第一个获批通知更深刻的改变了这个行业
所以
如果你问我个人
我相ai 做出第一款上市药不会是那种科幻电影里全场起立鼓掌的一刻
它更可能是一个平淡的工作日的下午
在那些你已经习惯了去备一堆模型辅助的决策之后
某一天你抬头看到一页新闻
上面写某款新药获得批准
你再点开它的研发历程扫了几段
发现里面从头到尾每一个关键的决策环节都曾经被一个或多个ai 模型参与过
优化过
兜底过
那一刻你不会感到惊讶
你只会觉得这条线终于穿过去了
是的 对的
最后按惯例提醒一句
本节目为面向行业的商业观察与学习交流
不构成投资建议
也不构成医疗或诊疗建议
好了
以上就是我们本期播客的全部内容了
如果你对今天聊的话题有观察
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