《美国众神》主要讲述了新神和旧神之间一场正在酝酿的战争：神话中传统的神开始逐渐失去了自己的信徒，转而去信仰一些新崛起的新神，新神反映了当前社会对金钱、科技、现代媒体、名人名流和药物毒品的贪恋。剧中主要描写Mr. Wednesday（Ian McShane饰），一个狡猾而魅力无穷的骗子，充满了邪恶的智慧、令人好奇的魔法以及宏伟的抱负。他雇佣有诈骗前科的Shadow Moon（Ricky Whittle饰）作为贴身保镖伴游美国，用他个人魅力到处招兵买马为最终的新旧神之间的战争做准备。